Для тих, хто регулярно читає новини зі світу медицини та науки, словосполучення «хвороба Альцгеймера», безсумнівно, стало наскільки ж звичним, як ранкова кава та перевірка пошти. А все тому, що майже щодня з’являються повідомлення, які стосуються лікування або ж профілактики даного захворювання. Пояснення просте: сотні лабораторій щодня наполегливо працюють для досягнення хоч мінімального прогресу в лікуванні цієї хвороби. Переглядаючи Science та Nature, наша редакція відібрала п’ять досліджень, пов’язаних із хворобою Альцгеймера, про які варто знати.

Чому проблема Альцгеймера настільки важлива?

Хвороба Альцгеймера – нейродегенеративне захворювання, пов’язане з внутрішньоклітинним накопиченням бета-амілоїду в бляшках та агрегацією мікротубулярного тау-білка в нейронах. Впродовж декількох років захворювання може проходити без симптомів, проте результат завжди один — когнітивні та психоневрологічні порушення. Поширеність хвороби висока — за різними оцінками від неї страждають від 10 до 30% людей віком старші 60 років. Спорадична форма хвороби, яка є найпоширенішою, зустрічається у 95% випадків і пов’язана з недостатнім виведенням пептиду Аβ. Діагностика хвороби Альцгеймера ускладнена внаслідок важкості диференціації деменції різного генезу. Втім, останнім часом були виявлені біомаркери, що дозволяють діагностувати хворобу за 20 років до появи перших клінічних симптомів: ПЕТ-сканування пептиду Аβ і виявлення біомаркерів в спинномозковій рідині (фрагменти Аβ та рівні загального та фосфорильованого тау-білка). Наразі лікування фокусується на симптоматичній терапії — зниження когнітивних та психоневротичних порушень та лікування супутніх захворювань. Крім того, надзвичайно важливими для пацієнта є підтримання соціальних зв’язків. Актуальними сьогодні є наступні напрямки досліджень: призупинення накопичення Аβ і агрегації тау-білка, результатом чого є зниження синаптичної дисфункції та зупинення руйнування нейронів. Даний підхід називається «первинною профілактикою», і реалізовувати його потрібно в середньому віці. Як засоби альтернативної профілактики, розглядаються варіанти активної імунізації фрагментами Аβ, неспецифічні інгібітори агрегації білка, інгібітори тирозинкінази, антагоністи серотонінових та агоністи ацетилхолінових рецепторів. Тепер, коли суть проблеми коротко висвітлено, перейдімо до варіантів її вирішення.

Рівень заліза в мозку пов’язаний з розвитком хвороби Альцгеймера.

Вчені з Університету Мельбурна дослідили 144 людей похилого віку, які мали незначні когнітивні порушення впродовж семи років, та яким в різний час був поставлений діагноз «Хвороба Альцгеймера». Гіпотезою було те, що у людей з хворобою Альцгеймера рівень заліза в мозку підвищений. Його подальше підвищення прискорює розвиток хвороби. В спинномозковій рідині пацієнтів був визначений рівень феритину. Виявили наступну закономірність: 1 нанограм\мл відповідав діагнозу, поставленому 3 місяці тому. (прим. Проста математика: якщо феритину виявляли 4 нанограми, це співпадало з історією хвороби, коли діагноз був поставлений рік тому). Крім того, ген, наявність якого підвищує ризики виникнення хвороби Альцгеймера – АроЕ4, пов’язаний з підвищенням рівня заліза. Результатом даного дослідження стало ініціювання тестування деферіпрону у пацієнтів з Альцгеймером. Даний препарат проходить гемато-енцефалічний бар’єр та знижує рівень заліза в мозку, мінімально впливаючи на рівень заліза в крові, що є критично важливим. Наразі препарат використовується для лікування отруєння залізом, а також сповільнює прогресування хвороби Паркінсона.

Соланезумаб: тріумф і падіння

«Соланезумаб» — про нього говорили всі в період з 2012 по 2016 роки. На препарат покладали максимальні надії, і провал третьої фази клінічних випробувань, про який стало відомо в грудні цього року, був несподіванкою. Препарат, розроблений фармацевтичним гігантом Eli Lilly, є моноклональним антитілом, що здатне агрегуватись з центральною частиною бета-амілоїдів. Цікавим є наступне: перші дві фази клінічних випробувань не показали покращення когнітивних функцій у пацієнтів, що приймали препарат, в порівнянні з контрольною групою. Власне, проривом було те, що хід захворювання після прийому соланезумаба в пацієнтів на легкій стадії хвороби сповільнився в порівнянні з пацієнтами з помірною та важкою деменцією. В третій фазі випробувань взяли участь 2100 учасників лише на легкій стадії хвороби Альцгеймера. Впродовж 18 місяців раз на місяць пацієнтам вводили 400 міліграмів соланезумабу. Потім всі учасники проходили когнітивні тести. Результати були невтішними — навіть при легкій деменції препарат не покращує пізнавальні здатності пацієнтів. Власне, провал стратегії впливу на бета-амілоїд ставить під питання правильність підходу. Частина науковців взагалі вважають, що амілоїдні бляшки є симптомом. А причиною є щось інше. Наприклад, порушення ендоцитозу або іншої фізіологічної функції.

Чому онкологічні захворювання «захищають» від Альцгеймера і навпаки

Вперше зв’язок був помічений в 2005 році, коли дослідники зацікавились наступним питанням: у скількох людей старше 65 з онкологічними захворюваннями пізніше проявилась хвороба Альцгеймера, і навпаки. Для цього були вивчені історії хвороб більш ніж мільйона пацієнтів в період з 2004 по 2009 роки. Були виявлено, що пацієнти з хворобою Альцгеймера мали в 2 рази нижчий ризик розвитку онкології (в порівнянні зі здоровими однолітками), а у пацієнтів з онкологією ризик розвитку хвороби Альцгеймера був знижений на 35%. В чому ж зв’язок? Науковці схиляються до думки, що справа в генетичному факторі, який, при «стимуляції» в один бік спричиняє неконтрольований клітинний ріст, а при «стимуляції» в зворотній — анормальну клітинну загибель. Роль такого фактору найбільше відповідає ТР53 — пухлинному гену-супресору. Його активність підвищена у пацієнтів з хворобою Альцгеймера і на 50% знижена в тих, у кого розвинулася онкологія. Інша теорія, що пояснює зв’язок між двома патологіями — теорія старіння. В ході старіння припиняється поділ клітин, і ними починають вивільнятись білки запалення. Ідея в наступному: якщо в клітині, що вже старіє, певним чином накопичились мутації ДНК, вона продовж короткого часу буде знищена імунною системою. Це трапляється через те, що остання реагуватиме на білки запалення, виділені клітиною внаслідок старіння. Отже, мутація ДНК просто не встигла себе проявити. Багато вчених вважають ці дані доволі перспективними в ході пошуку нових підходів в терапії.

Нові клітини, виявлені в мозку, пов’язали з хворобою Альцгеймера

Відносно нещодавно, в серпні 2016, були виявлені нові клітини нервової тканини — так звана «темна мікроглія». Дані клітини виглядають «зморщеними» копіями нормальних клітин мікроглії з осередками ураження. Власне, тому клітини і не фарбуються барвниками, які в нормі сприймає мікроглія, і виглядають при електронній мікроскопії значно темнішими. Науковці зв’язали такі клітини з нейродегенеративними захворюваннями. Щоправда, досі не зрозуміло, чи є поява даних клітин причиною, чи наслідком. В порівнянні з нормальною мікроглією, її «темні» побратими більш щільно прилягають до нейронів. Крім того вони гіперактивні в ділянці синапсів. Вперше «темна мікроглія» була виявлена у мишей. Причому її кількість збільшувалась відповідно до процесу старіння, що дозволило припустити взаємозв’язок даних клітин та таких процесів як стрес, хвороби Гентінгтона та Альцгеймера. Зокрема, в мишей з хворобою Альцгеймера було в 10 разів більше темної мікроглії, ніж у здорових мишей. Згодом такі клітини були виявлені і у людей. Наведемо конкретний приклад: у пацієнта 45 років, який мав хворобу Альцгеймера, «темної мікроглії» було в 2 рази більше, ніж у здорових людей того ж віку. Саме тому критичним наразі є виявлення функцій клітин «темної мікроглії», що допоможе зрозуміти, чи беруть вони участь в розвитку деменції.

Чи може вакцинація попередити формування бета-амілоїдних бляшок?

Ще один «поворот подій» — теорія про те, що формування бета-амілоїдних бляшок є проявом локального імунітету мозку проти бактеріальних збудників. Команда науковців з Гарварду задалась питанням: «Можливо, бета-амілоїд не є просто «сміттям», а виконує певну функцію?». В ході пошуку відповіді на це питання, вони проаналізували амінокислотну послідовність білка. Результат виявився несподіваним: 70% хребетних мають дану амінокислотну послідовність. Якщо ж даний білок зберігався в незмінному вигляді впродовж мільйонів років еволюції, очевидно, що він має виконувати певну важливу роль. Можливо, він вбиває бактерії в мозку? Отже, мишам зі спеціальної виведеної лінії, які здатні утворювати бета-амілоїдні бляшки аналогічно до людських, було введено бактерії в мозок. Цікава річ — наступного ранку в них з’явились бляшки. Причому, в кожній бляшці була «запакована» одна бактерія. Звідси висновок — однієї бактерії достатньо, аби індукувати утворення бета-амілоїдної бляшки. Гіпотетичний механізм може виглядати наступним чином:

Бактерія або вірус проникає через гемато-енцефалічний бар’єр, через це в мозку індукується утворення бета-амілоїдних бляшок для того, щоб «запакувати» збудника. Якщо бляшки не «утилізуються» достатньо швидко, до процесу залучається інший білок, тау. Розпочинається запалення та руйнування нейронів — хвороба Альцгеймера.

Прихильники ідеї «імунного захисту» розпочали дослідження в різних напрямках. Зокрема, результати роботи Jacobus Jansen (Нідерланди) показують, що в людей з ранніми стадіями хвороби Альцгеймера гемато-енцефалічний бар’єр є більш проникним, що підтримує гіпотезу про бактеріальну інвазію.

Отже, якщо певні збудники сприяють утворенню бляшок, вакцинація проти них може це попередити. Звісно, якщо індукувати утворення бляшок може велика кількість збудників, сенсу в вакцинації буде мало. Проте якщо це лише 2-3 бактерії чи віруси, то може спрацювати. Наразі «кандидатами» є вірус герпесу та Chlamydia pneumoniae.

Наразі дослідження проводяться в різноманітних та часом протилежних напрямках. Одні гіпотези виглядають більш реалістичними, інші — дещо штучними. Що ж, час покаже, хто найбільше наблизився до істини. Доки ж зрозуміло одне — проблема є глобальною, саме тому її вирішенням так масштабно займаються.

Хвороба Альцгеймера: дивитись на світ по-новому